彰化開化寺原名觀音亭，始建於清雍正二年（1724），主祀觀音菩薩，主體建築群為三進式「三殿二院二廊，兩翼出護室」格局，佔地約225坪，經內政部公告指定為臺閩地區第三級古蹟。

雍正二年（1724），首任彰化知縣談經正於縣署旁建觀音亭，亭址即今日開化寺現址。

乾隆十八年（1753），彰化街民捐資重修。

乾隆五十八年（1793），開化寺因林爽文事件被焚燬，廟宇董事黃元世、王光寅發起重修工事。

其中黃元世負責前殿之整修工作；王光寅則獨立籌建後殿、耳房。重建後之格局為二殿一進，並在後殿正式供奉珠公、珠婆等醫神。

道光十八年（1838），由於廟宇日久失修，再加上土地被佔據，遂由總理源源號、副總理何東興、日新號等董事募款進行大規模重修，花費四千餘元，完成三殿二進格局，為今日開化寺之主要建築群之原型。

道光二十八年（1848），三川殿因地震毀壞，由陳元吉、林文察出面整修。

咸豐十年（1860），因遭回祿之災，建築嚴重受損，由黃鏞發起再建，其間又遭逢民亂及政治不安等因素，延至同治八年（1869）始落成，為今日之主要廟貌。

大正五年（1916），因都市計劃開闢道路，三川殿及前庭等均被拆除重建，此外並重建山門，於大正八年完成。

民國三十五年（1946），正殿、後殿及牆門因戰爭期遭受轟炸毀壞，戰後進行重修，支出約三萬元。

民國五十八年（1969），重修前、後殿之屋頂，屋脊剪黏改用塑膠片，地坪改貼紅鋼磚及磨石子，並粉刷牆壁及彩繪油漆，花費約四萬元。

民國88年九二一地震受損，開化寺進行修復，至民國91年完成修復工程，保存廟宇的古風貌。